解说员：一种新的抗生素被发现了，我们该有多兴奋呢？

　　一种全新种类的抗生素和一种很有前景的临床候选药物zosurabalpin能够对抗主要病原体鲍曼不动杆菌，这一消息在全世界引起了极大的兴奋。1,2自从发现一类新的抗生素以来，不仅时间很长，而且鲍曼不动杆菌是一种可用治疗方案数量正在迅速减少的病原体。

　　新一类抗生素是一种大环肽，它代表了一种结构独特的化合物类，与目前使用的任何抗生素具有不同的作用模式。通过筛选Tranzyme Pharma公司使用固相平行合成技术生产的45,000个大环肽库，发现了这种新型抗生素类，可对抗一系列人类病原体。

　　第二代大环肽的化学结构，包括专利的RO7202110和有前途的抗生素zosurabalpin lead (ZAB)

　　这类新型抗生素已被发现对耐碳青霉烯鲍曼a.p omannii(螃蟹)具有有效的活性，并通过阻断脂多糖(LPS)的运输而起作用-脂多糖是革兰氏阴性菌的重要外膜成分-从内膜到外膜上的目的地。这些大环肽通过抑制位于细菌内外膜层之间的蛋白质复合物来实现这一点。抑制脂多糖的运输会导致这些细菌分子在细胞内积累到有毒水平，最终杀死细菌。

　　英国贝尔法斯特女王大学的药物微生物学教授Brendan Gilmore解释说:“已知许多化合物可以抑制革兰氏阳性和革兰氏阴性病原体膜上的外排转运蛋白等物质。”“有趣的是，这是一个特定的脂多糖转运体系统，有7种蛋白质，目标是他们所说的复合结合位点。”这意味着只有当脂多糖在转运体内部时结合位点才会出现这时化合物才会起作用。这是一种优雅而简洁的方法。”

　　螃蟹是一种主要的全球病原体，与耐多药细菌一起被世界卫生组织列为优先病原体，对医院、养老院和脆弱的病人构成了特别的威胁。这些病原体可引起严重甚至致命的感染。

　　鲍曼不动杆菌利用蛋白质复合物将脂多糖从内膜转移到外膜(左图)。候选抗生素和相关的大环肽可以阻断这种脂多糖的运输，杀死细菌

　　吉尔摩解释说:“它们通常是导致感染增加的病原体，它们具有抗生素耐药性，而且几乎没有或实际上没有正在开发的化合物可以有效地解决它们，因此它们在优先列表中名列前茅。”“螃蟹的致死率也很高。”

　　螃蟹的治疗方案正在减少，估计死亡率在40%至60%之间，部分原因是缺乏有效的治疗方案。希望这种新型抗生素能有所帮助。这一发现也为靶向其他革兰氏阴性菌(如大肠杆菌)的脂多糖转运系统打开了大门

　　新种类的抗生素不会经常出现。自从一种新的具有抗鲍曼不动杆菌活性的化学类抗生素被批准以来，已有50多年的历史。

　　吉尔摩说:“从20世纪40年代到60年代中期，这是抗生素发现的黄金时代，有一段时间活动非常活跃，从那时起，我们发现新化合物的能力似乎大大降低了……从那以后，我们就有点依赖这些化合物了。”

　　革兰氏阴性菌特别难以杀死，因为它们的细胞质膜被外膜包围，外膜阻止了大多数抗生素的进入。

　　吉尔莫说:“革兰氏阴性菌用脂多糖装饰它们的外膜，这就像一道防线，对抗生素和杀菌剂产生了固有的抵抗力。”“这就是为什么鲍曼不动杆菌是一种持久性的医院相关病原体，因为它对许多用于高接触表面消毒的杀菌剂具有抗药性。”

　　然而，阻碍新抗生素开发的一个主要问题是缺乏激励措施来鼓励大型制药公司投资抗生素，而不是专注于重磅药物。

　　Gilmore解释说:“新抗生素的商业案例基本上已经消失了，尽管临床价值很高，但在财务上的价值却相当低……大型制药公司已经逐步退出了这个领域。”他继续说，抗生素的发现是困难的。要么全有，要么全无。你可以投入大量的时间，却一无所获。这些化合物的损耗率很高，即使获得批准，制药公司也面临着这样一个现实，即(他们的药物)很可能受到相当严格的抗菌药物管理。”

　　我们现在有一种临床候选药物来自这种大环肽类，称为zosurabalpin研究人员发现zosurabalpin可以在体外和多种小鼠感染模型(包括败血症)中治疗高度耐药的Crab。

　　研究人员说，这些发现证明了zosurabalpin作为抗生素的潜力，目前已经在两个I期临床试验中进行了评估，表明单次静脉注射10mg至2000mg的zosurabalpin是安全的，总体而言，耐受性良好在药物监管机构考虑批准该药物之前，还需要进行额外的临床试验，以进一步评估该药物的安全性和有效性。

　　这个新发现已经成为头条新闻，但是现在兴奋起来是不是还为时过早呢?

　　即使zosurabalpin在临床试验中表现良好，在常规提供给患者之前，它仍然需要通过通常的批准程序。还需要资金来确保这一过程能够进行下去——而将一种新药推向市场并不便宜。

　　然而，Gilmore强调，这是一种针对“真正有问题的超级细菌”的新化合物，背后有罗氏制药公司的支持。他说，这类新型抗生素的发现应该会带来“希望”，即有新的靶标存在，这可能会重振抗生素药物的研发管道。

　　Gilmore说:“5到10年的时间对于从分子到临床应用来说并不是不合理的。”但这是大赚一笔的时候。到目前为止，显然已经花费了大量资源，但这是真正的时候，罗氏的大笔支出将发挥作用。”

　　茱莉亚以科学通讯员的身份加入了《化学世界》团队

　　2023年5月到期。在此之前，她花了8年时间领导临床和科学公司

　　英国皇家药学会(Royal Pharmaceutical Society)的官方期刊《The Pharmaceutical Journal》是药剂师的会员机构。查看完整档案